JACS：烯丙醇区域选择性、立体选择性的卤化-叠氮化反应
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导读
近日，斯坦福大学Noah Z. Burns教授课题组在JACS上报道了对烯丙醇具有高区域选择性和立体选择性的“卤化-叠氮化”加成反应。该反应适用范围广，氯与溴均可参与反应。同时，卤素与叠氮基可进一步转化为其他具有特定立体构型的合成砌块。本文还报道了对共轭双烯的1,4- “卤素-叠氮化”反应，及其在氮杂糖合成中的应用。（DOI：10.1021/jacs.8b10799）
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
烯烃的双官能化是从易得小分子出发快速构建复杂结构的有力方法。然而，在对烯烃官能化的同时控制区域选择性、非对映选择性和对映选择性挑战重重。根据烯烃本身的反应活性，在非活化烯烃中引入卤素比利用后周期过渡金属来活化π键更为直接。但是，由于卤素本身反应活性高，且卤鎓离子本身不够稳定，要实现对映选择性的卤素官能化反应需要能够通过分子内反应捕获中间体离子；这便限制了相关合成应用。
对缺电子烯烃，在经叠氮的1,4-共轭加成后为亲电的卤素源捕获即可得到底物控制区域选择性的α-卤素- β-叠氮化物。(Figure 1C) 基于该策略，冯小明院士最近报道了一个Lewis酸催化的具有高度对映选择性的卤化-重氮化反应，是烯酮在该反应下的首例也是唯一一例对映选择性反应。对于富电子烯烃，一般需要原位生成的“卤-叠氮”试剂；其对映选择性反应目前仍未见诸报端，或因试剂反应活性高而难以控制。而其他通过自由基等反应途径则需要完全不同的反应条件，不对称催化剂设计更为复杂。
本文作者利用含钛试剂与席夫碱的反应体系，实现了对烯烃的选择性加成。反应中，叠氮化钛物种需要具有足够的Lewis酸性来活化亲电的含卤试剂，进而发生分子内的卤素转移形成卤鎓离子，最后叠氮基对其加成得到目标产物。作者观察到，将等当量的TMSN3与四异丙氧钛混合会轻微放热，所得到的TiN3(Oi-Pr)3可以直接溶解在正己烷中用于对映选择性的“卤-叠氮化”反应。以溴代丁二酰亚胺作为溴源，多数烯丙醇可顺利发生“溴-叠氮化”反应。肉桂醇(entry 1)，1,1-二取代烯烃(entry 2,3,4)，1,2-二取代烯烃(entry 5,6)，线性的三取代烯烃(entry 7)，以及环状烯烃(entry 8)均可发生该反应，且产率高，对映选择性高，区域选择性较好。除肉桂醇(entry 1)与1,2-二取代烯烃(entry 5)，C-2为取代的叠氮化物为主要产物。反应对于不饱和体系亦具有高区域选择性(entry 4)。
若将溴代丁二酰亚胺换为次氯酸叔丁酯，则可以实现具有相似选择性的“氯-叠氮化”反应。多种结构的烯丙醇均可反应(entry 9-13)，但由于氯鎓离子反应活性高，相比于对应的“溴-叠氮化”反应，需要加入更多的手性席夫碱。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
密度泛函理论计算(M06-2X/6-31g(d), pcm = n-hexane)显示，以叠氮基中的末端氮原子参与加成反应在能量上更加有利。(Figure 2) 该计算结果亦表明，作者所设想的反应中间体在结构上合理。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为进一步表明该反应的实用性，作者进一步对底物进行衍生化；所有的反应均能保持其立体构型，且叠氮基均引入在烯丙醇的C2位。(Scheme 1) 氢化铝锂能够将底物还原为氨基卤代物，其迅速转化为氮丙啶2， 产率高达82%。在乙酸酐、三丁基膦-四氟硼酸盐和碱的作用下，卤素-叠氮化物被还原至胺时会与乙酸酐作用以70%的产率得到双乙酰基保护的产物3。底物中的溴可以进一步被吡咯烷取代以中等产率得到产率4和5（55%与51%）。而哌啶、叠氮的取代反应产率较高，生成产物6和8的产率分别为87%和91%。此外，在铜的催化下，底物中的叠氮基能够与炔烃在温和条件下发生环加成反应以84%的产率得到三唑产物7，且分子中的溴原子不影响反应进行。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
另外，作者还选用了2,4-己二烯-1-醇作为底物来进行反应，得到了不饱和的1,4-溴-叠氮化物9。(Scheme 2) 这是对于共轭二烯醇的首个分子间对映选择性的1,4-官能化报道，同时形成两个手性中心。作者认为，首先发生的是对烯丙醇的1,2-官能化反应，且叠氮基主要引入在烯丙醇的C3位（10:1 cr）。之后，叠氮基与另一双键发生[3,3]重排，以74%的产率和高达90%的ee值得到化合物9；这类重排反应的一级反应速率常数高达4.9Í105s-1。经TBS保护醇羟基和Sharpless双羟化两步反应，能够以61%的总产率得到二醇化合物10，其中溴原子与叠氮基和引入的两个羟基所处方向相反。接着，以氢化铝锂还原叠氮基，并在盐酸的作用下脱除之前所引入的所有保护基后，在碱性条件下即可关环得到目标产物氮杂糖11，两步产率达57%。这类单糖类似物已经作为糖苷酶抑制剂应用在糖尿病和病毒感染等多种疾病中，而该合成应用亦可作为合成其他吡咯烷的参考。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：斯坦福大学Noah Z. Burns课题组报道了对烯烃具有实用价值的高对映选择性的“卤素-叠氮化”反应。同时，反应亦被扩展到对1,3-共轭二烯的1,4-“卤素-叠氮化”反应，并以此为基础合成了以氮杂糖为代表的含氮手性小分子。
撰稿人：涂楠
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